La terapia a base di CAR-T è stata applicata con successo su alcuni tipi di neoplasie ematologiche, tra cui i linfomi non Hodgking e le leucemie linfoblastiche che non hanno risposto o hanno risposto in modo incompleto alle terapie convenzionali. Le terapie CAR-T si basano su una procedura che consente di rendere i linfociti T del sistema immunitario in grado di attaccare il tumore. Per arrivare a questo obiettivo, vengono selezionati i linfociti T da un campione di sangue del paziente, e successivamente ingegnerizzati in laboratorio in modo che sulla loro superficie abbiano il recettore CAR (Chimeric Antigen Receptor), che serve a riconoscere l’antigene CD19 delle cellule neoplastiche. Una volta re-infusi nel paziente, i linfociti T ingegnerizzati (o cellule CAR-T) possono individuare e distruggere le cellule tumorali.
Il problema è che una quota consistente di pazienti non risponde alle terapie CAR-T, o risponde solo parzialmente. Ora, un nuovo studio ha chiarito alcuni aspetti importanti di queste mancate risposte terapeutiche, aprendo interessanti prospettive sia per la pratica clinica sia per la ricerca. È lo studio coordinato dal Prof. Carmelo Carlo Stella dell’Istituto Humanitas di Rozzano e dal prof. Paolo Corradini, direttore della Struttura Complessa di Ematologia dell’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano (INT). Una ricerca condotta su 51 pazienti che ha analizzato dei possibili biomarcatori predittivi di risposta alle CAR-T. I risultati sono stati pubblicati sulla rivista «British Journal of Haematology».
«Dall’analisi dei pazienti che non rispondono alle CAR-T sono emerse alcuni dati fondamentali – ha spiegato il Prof. Corradini – il primo è che un livello di DNA libero circolante tumorale al di sopra di una certa soglia, individuata nello studio, è predittivo di una scarsa risposta alla terapia con le CAR-T. Questo risultato è particolarmente importante perché attualmente sono disponibili farmaci, come gli anticorpi inibitori dei checkpoint immunitari o gli anticorpi bispecifici, come il glofitamab, che potrebbero modulare la risposta in alcuni pazienti, se individuati per tempo».
Un risultato molto incoraggiante, che però dipende in modo cruciale dal tipo di mancata risposta terapeutica.
«Se il paziente non ha mai risposto alle CAR-T, e va quindi incontro a una franca progressione, purtroppo non ci sono opzioni terapeutiche efficaci – ha chiarito il Prof. Corradini – Diverso è il caso di un paziente che ha avuto una risposta parziale alle CAR-T e in cui magari la malattia va in progressione dopo qualche mese: in questo caso, la malattia viene controllata meglio, ottenendo una migliore risposta e una maggiore sopravvivenza se, in concomitanza, viene fatto qualche trattamento immunologico, o anche una chemioterapia o una radioterapia: questo è il secondo risultato importante che abbiamo ottenuto, che conferma quanto già emerso da altri studi».
Rilevante ai fini degli esiti clinici è anche il tempo che trascorre dal trattamento CAR-T alla progressione di malattia.
«Facciamo l’esempio un paziente che risponde alle CAR-T per quattro mesi per poi andare incontro nuovamente a una progressione di malattia: se si interviene successivamente con un anticorpo bi-specifico la sua probabilità di rispondere al trattamento è decisamente più alta rispetto a un soggetto che purtroppo va già in progressione dopo 30 giorni, e che quindi mostra una risposta brevissima o addirittura non mostra alcuna risposta. Ciò induce a considerare la prima come una malattia parzialmente immuno-sensibile e la seconda una malattia del tutto immuno-resistente».
Tutti questi dati, considerati insieme, fanno pensare che il risultato clinico dipenda in definitiva da molteplici variabili, molte delle quali rimangono ancora sconosciute, anche se la ricerca sta gradualmente gettando una luce su alcuni meccanismi fondamentali.